Hacia la medicina de precisión. Estudio sobre la prevalencia de mutaciones ESR1 en la historia natural del cáncer de mama metastásico ER + / HER2-

Por error os dijimos que la recaudación de este año 2016 iría al mismo proyecto que el año pasado. Pero no, el estudio del año pasado ya ha comenzado y sigue viento en popa a toda vela (podéis leer los avances en el post que escribimos hace unos días).

Así que hemos decidido impulsar un nuevo estudio sobre la prevalencia de mutaciones ESR1 en la historia natural del cáncer de mama metastásico ER + / HER2-.


Aquí os transcribimos lo que desde el VHIO nos han hecho llegar sobre este estudio:

Los avances en las tecnologías de secuenciación en cáncer están facilitado enormemente el movimiento de los tratamientos en los últimos años hacia lo que llamamos medicina de precisión. En particular, la caracterización de las mutaciones del tumor de una paciente puede conducir a un tratamiento dirigido contra esas mutaciones. Los programas de secuenciación clínicos integrales para los pacientes de cáncer se han iniciado en algunos centros, incluido el nuestro hace unos años sobre tejido tumoral [1]. Además de la posibilidad de identificar dianas terapéuticas viables en pacientes con cáncer, estos esfuerzos de secuenciación clínicos también nos ayudan a identificar mecanismos de resistencia a los tratamientos.

El receptor de estrógeno (ER) es la diana terapéutica que más años se lleva utilizando en cáncer de mama y se expresa en el 70-80% de los tumores [2]. Los fármacos que antagonizan directamente ER, tales como el tamoxifeno y fulvestrant (anti-estrógenos), son uno de los pilares del tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, aproximadamente el 30% de los cánceres de mama ER positivos presentan resistencia a estos tratamientos de entrada y el 40% adquieren esta resistencia a lo largo del tratamiento [3]. Además de las terapias como tamoxifeno o fulvestrant, las pacientes con cáncer de mama ER-positivos también son tratadas con inhibidores de la aromatasa como anastrozol, letrozol y exemestano [4]. Los inhibidores de la aromatasa bloquean la conversión periférica de los andrógenos a estrógenos en mujeres post-menopáusicas, y eso conduce a la disminución del 98% en los niveles circulantes de estrógeno. Al igual que con los anti-estrógenos, el tratamiento con inhibidores de la aromatasa provoca el desarrollo resistencias mediante diferentes mecanismos [5]. Los mecanismos moleculares de resistencia endocrina en el cáncer de mama ER-positivo sigue siendo un área activa de investigación.

Las mutaciones en ESR1, el gen que codifica ERa, se han considerado muy poco frecuente en pacientes con cáncer de mama durante años, probablemente debido a la utilización de métodos de baja sensibilidad para detectarlas, junto con análisis que se centraron solamente en muestras de tumores primarios. Sin embargo, estudios recientes de grupos independientes utilizando técnicas de alta sensibilidad (NGS) y analizando biopsias de muestras metastásicas, han reportado una proporción sustancial de mutaciones en ESR1 (alrededor del 20%), estando en la mayoría de los casos en regiones específicas del dominio de unión a ligando ERa (figura 1) [6-10]. En estudios en los que se han analizado muestras pareadas de tumores primarios y metastásicos, se ha demostrado claramente que estas mutaciones han sido en su mayoría adquiridas a lo largo del tiempo y aparecen con mucha mayor frecuencia en muestras metastásicas. Además, la proporción de mutaciones parece aumentar con la exposición sucesiva a las terapias endocrinas [10]. En este trabajo, después de analizar 134 muestras de pacientes con cáncer de mama ER +, los autores concluyeron que las mutaciones de ESR1 estaban presentes en el 0% de muestras primarias, en el 7% de las muestras metastásicas en líneas precoces de tratamiento y en el 20% de las muestras metastásicas en enfermedad tardía (figura 2). Un trabajo más reciente, utilizando la tecnología PCR digital (ddPCR), ha informado de 7 y 11 mutaciones ESR1 (2,5% y 20%, respectivamente) entre las muestras de cáncer de mama (270 primarias y 55 metastásicas) [11].

La biopsia líquida es un campo activo de interés en la genómica del cáncer. La capacidad de detectar mutaciones en una muestra de sangre abre la posibilidad de realizar un seguimiento en la aparición de mecanismos de resistencia a las terapias dirigidas en tiempo real. Esta es una oportunidad no sólo para la investigación básica, sino también para la decisión de tratamiento cuando una segunda generación de fármacos dirigidos de forma específica contra esta mutación de ESR1 está disponible ya en el contexto de ensayos clínicos.El ctDNA (ADN tumoral circulante) es la fracción derivada del ADN del tumor que puede ser purificado a partir de muestras de plasma. La técnica de digital-PCR (BEAMing, ddPCR) está liderando el análisis en este campo, con una alta sensibilidad.

 Figure 1

Figure 2

Objetivos del proyecto:

Estudiar la prevalencia de mutaciones ESR1 en diferentes puntos del tiempo de pacientes con cáncer de mama metastásico ER + / HER2-  en muestras de sangre y correlacionar estos datos con análisis en muestras tumorales (primario y metastásico si está disponible) en pacientes tratadas en el hospital Vall d’Hebrón. Esta información se utilizará para evaluar el papel pronóstico de esta mutación y se utilizará para proponer a las pacientes tratamientos específicos si estos están disponibles

Referencias:

1.         Rodon, J., et al., Molecular prescreening to select patient population in early clinical trials. Nat Rev Clin Oncol, 2012. 9(6): p. 359-66.

2.         Ariazi, E.A., et al., Estrogen receptors as therapeutic targets in breast cancer. Curr Top Med Chem, 2006. 6(3): p. 181-202.

3.         Riggins, R.B., et al., Pathways to tamoxifen resistance. Cancer Lett, 2007. 256(1): p. 1-24.

4.         Lonning, P.E. and H.P. Eikesdal, Aromatase inhibition 2013: clinical state of the art and questions that remain to be solved. Endocr Relat Cancer, 2013. 20(4): p. R183-201.

5.         Ingle, J.N., et al., Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol, 2006. 24(7): p. 1052-6.

6.         Abou-Alfa, G.K., et al., Randomized phase III study of exatecan and gemcitabine compared with gemcitabine alone in untreated advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2006. 24(27): p. 4441-7.

7.         Merenbakh-Lamin, K., et al., D538G mutation in estrogen receptor-alpha: A novel mechanism for acquired endocrine resistance in breast cancer. Cancer Res, 2013. 73(23): p. 6856-64.

8.         Robinson, D.R., et al., Activating ESR1 mutations in hormone-resistant metastatic breast cancer. Nat Genet, 2013. 45(12): p. 1446-51.

9.         Toy, W., et al., ESR1 ligand-binding domain mutations in hormone-resistant breast cancer. Nat Genet, 2013. 45(12): p. 1439-45.

10.       Jeselsohn, R., et al., Emergence of constitutively active estrogen receptor-alpha mutations in pretreated advanced estrogen receptor-positive breast cancer. Clin Cancer Res, 2014. 20(7): p. 1757-67.

11.      Takeshita, T., et al., Droplet digital polymerase chain reaction assay for screening of ESR1 mutations in 325 breast cancer specimens. Transl Res, 2015.